谈谈创新药的股票

2 3月

过去的一年,首仿药物呱呱坠地,在 $恒瑞医药(SH600276)$ 大旗下,$贝达药业(SZ300558)$、药明康德 等一众公司把“创新药”这个名词演绎的淋漓尽致。也是时候,写篇关于创新药的文章了。

本文以大白话形式展开。一方面,专业人士请略过本篇,对非专业人士而言写的太深奥了看不懂;另一方面,也是更主要的原因——我也不专业啊——尽管在药厂干过,向很多专业人士学习过,和很多全国TOP的专家聊过,但毕竟我自身不是专业人士,因此,将就吧。

1、什么是创新药?

刨除中药不说,国外没有、国内也没有,这就是创新药。

有没有如何定义呢?

化药很简单,看构成药物的有效成分的化学分子式。

生物药复杂一些,后面谈。

2、以前做创新药的意义何在?

这是个看似简单,但回答起来很尴尬的问题。

创新药的意义,在于消除疾病、更好的维护人类健康的普世价值,比如治愈数十亿疟疾病患者的青蒿素,比如吉利德的彻底治愈丙肝的索非布韦。

然而,在中国,起码,在以往,很重要的目的,规避专利的前提下有利招标——招标自己一组没人竞价,所以维持较高的定价——所以中国的创新药往往是ME-TOO。您还别不信,老大哥恒瑞,重磅产品布艾瑞昔是辉瑞塞来昔布的me-too,阿帕替尼是诺华伊马替尼的me-too。

为什么现在几乎所有的药企都在追求创新药?——因为原来招标规则下,首仿也是单独定价、不参与仿制药组的竞标,而现在,大家只要过了一致性评价,视为药效一样,统统一组,首仿彻底没了价格优势,变成了普药。只有创新药的逻辑依旧在新的招标规则下成立。

3、以前做创新药的方式?

(1)ME-TOO是最高效的。

找找国外一线新药已公开的分子式,研究研究对方的分子式保护,在没有保护的地方做一些修饰,比如把左旋结构改成右旋,比如把苯环打开,然后评价药效,如果没有太大差别,恭喜你。

前两年,甚至还兴起了“氘代”,啥意思呢,把药物里面的氢原子全部改成氘原子,因为结合力更强,可能还能产生ME-BETTER的效果。说白了,不动核心结构,对分支进行修饰。

(2)退市药物修饰

很多药物,疗效很好,但因为种种原因退市了(通常是安全性)。对这些退市的药物进行研究,降低其毒副作用,也是一种比较常见的做法。

4、不得不提的创新药的问题

我认为,中国创新药的价值,应该回到它的普世价值上——消除疾病、更好的维护人类健康;创新药的标准,应该是优于现有药物。这样的创新药,才是有意义的,经得起考验的。

当然,未必非要是青蒿素、索非布韦这样的横空出世品种,升级也是很重要的一种,比如从奥美拉唑,到兰索拉唑,到泮托拉唑/雷贝拉唑;再比如,金赛从重组人生长激素水针剂,到长效重组人生长激素注射液。

而不是简单的ME-TOO。

当然,您可能会说,你这不就是ME-BETTER吗?对,我说的是ME-BETTER,而且是真正意义上的ME-BETTER。事实上,你会发现在中国,几乎所有的ME-TOO药物都会被宣传成为ME-BETTER,既然是改动了分子式,往往在药效、毒副作用、耐药人群等等方面有稍微的差异,无非是规避别人的强项、拿着自己强项去比较别人的弱项而已。而我认为的ME-BETTER,是临床统计上能够有显著差异。

比如说,信立泰的阿利沙坦酯,严格意义上说,阿利沙坦酯和氯沙坦很类似(阿利沙坦酯是经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生出相同的活性代谢产物),现在氯沙坦已经严重降价,且缬沙坦各方面优于氯沙坦,所以阿利沙坦酯的意义已经不大。

丽珠的艾普拉唑也类似。严格意义上,艾普拉唑属于第二代质子泵抑制剂,现在泮托拉唑/雷贝拉唑已经多家生产了。

我相信,这一类的ME-TOO类的创新药,已经失去了优越的生长环境。未来也会因为参照股价格的下降,逐渐变成普通产品。

5、有意义的创新药

我的理解有这样几种:

(1)抢时间类ME-TOO,比如国外的药物还在研发/临床阶段,你ME-TOO了,相当于破解了对方15-20年的专利,和对方共享市场,价格再比对方低一些,也算是造福一方了。(至于那些新一代药物已经上市、对老药物的ME-TOO,没有任何社会价值)。

(2)ME-BETTER,我刚才已经提到了,真正意义上的ME-BETTER,和国内主流产品相比,要么类似疗效副作用,我的用药周期有明显优越性(比如长春高新的生长激素);要么疗效类似,副作用有统计学意义上降低;要么副作用类似、疗效上有统计学上的提升(当然,疗效提升、副作用降低就更好了)。

(3)FIRST-IN-CLASS,全新的分子式,有统计学意义上的优势(当然这也可以归为ME-BETTER)。

但现实中,我们会发现,伴随国外对化学分子式筛选、保护的越来越严格,其实这样的机会越来越少。

6、创新药最大的机会

我认为,创新药的最大机会,可能来自于单抗(单克隆抗体)。

可以把药物分为小分子药物和大分子药物(生物药),化药一般都是小分子药物,分子量通常小于1000道尔顿(原子质量单位),比如阿司匹林180道;大分子药物(生物药)通常大于5000道,比如单抗,通常在100K道以上。

生物药分为疫苗、核酸类药物、单抗等。我们重点讲讲单抗(因为核酸类药物我不懂。。。)

美国等西方国家,30%的药物是生物药,生物药中10%是单抗,也就是说,单抗药物占整个医药消费市场的10%,而且这个比例在不断提升。生物药被称为未来(制约生物药的最大的瓶颈是只能针剂注射,绝无可能做成口服)

为了增加可读性,我们先举个例子,单抗PD-1.

T细胞是特警,从人出生那一天,就把身体的组织细胞扫描了一遍,遇到肿瘤细胞,直接上去KO。那么有一天,T细胞无法杀死肿瘤细胞,原因是什么呢?很多原因,比如肿瘤细胞破坏了通风报信渠道,T细胞没收到信息,比如肿瘤细胞学会了伪装,没识别出来(魏则西那个事,就是把T细胞提取出来,N倍扩容,输回人体,可既然T细胞已经发现不了肿瘤细胞了,你扩容又有什么意义呢?),还有一种可能,就是T细胞出了问题,在哪呢?PD-1靶点。PD-1靶点是T细胞的一个抑制性靶点(PROSESS DEATH),控制T细胞正常死亡代谢的,肿瘤细胞很聪明,发现了这个靶点,于是在T细胞准备抓捕肿瘤细胞时,肿瘤细胞释放PD-1配体PD-L1.于是T细胞直接休眠/挂掉了,PD-1抑制剂,说白了,就是给T细胞的PD-1靶点加个钢盔,让PD-1靶点不再被攻击(类似的PD-L1抑制剂,就是直接给肿瘤细胞盖个钢盔,让它无法释放PD-L1)。

后来人们发现,PD-1抑制剂有响应的,只有30%的人群,剩下70%无效;后来发现,T细胞的抑制性靶点还有CTLA-4.于是再出CTLA-4抑制剂;后来发现还有LAC3抑制性靶点,于是再出LAC-3抑制剂,最终把响应率提升到了70%。

单抗的早期研发是怎么样的呢?

把肿瘤标志物直接打到小白鼠体内,过一段时间后,把小白鼠冷冻,寻找小白鼠脾脏内,产生了哪些抗体(通常几万几十万个),拿这些抗体挨个和肿瘤标志物结合,看哪个能够起效,就这样筛选。所以最早做出来的,也被称为鼠源抗体;后来伴随单抗技术发展(毕竟老鼠和人是有差别的),对抗体进行人工修饰,变成嵌合、人化体、全人源抗。后来还有建库、挨个筛选等模式。

抗体怎么制备呢?

好的,我们回到中学时代,重新普及一下。

细胞核位于细胞中;染色体存在于细胞核中;DNA和某些蛋白质共同组成了染色体;而基因则是指携带有遗传信息的DNA片段。染色体上的DNA链经转录产生带有密码子的信使RNA(mRNA),转移到细胞质中由核糖体对密码子进行翻译产生各类蛋白质。(就类似一个汽车制造厂,细胞就像整个车间,DNA是流水线的程序,通过流水线的程序,一辆辆汽车(即蛋白质,单抗即蛋白质)不断被成功生产出来,培养基就像生产铁皮的零件。)

通过已经得到的抗体,倒推DNA序列,然后构建细胞株,重组到中国仓鼠卵巢细胞染色体上。

上述讲了这么多,都没用,只是为了阐述下面观点。

靶点是不受保护的(事实上全球目前研究的有效靶点好像也就40多个,可能有误,但绝不超过100个)。到底是创新药,还是仿制药,取决于序列。

也就是说,大家都是PD-1.那么我可能是创新药,你可能是仿制药。

单抗的创新药,价值有几点:

(1)假设是ME-TOO,可以在对方专利到期前提前上市。

(2)完全可能做出来ME-BETTER,这就非常考验公司的研发实力。

中国单抗事业起初是走了一些弯路的,大家都在做仿制药(对方专利已经到期),照着国外的序列来研发,结果往往光买对照药物,就要花上几亿。

而且单抗药,即便是创新药,大家经常是一拥而上,以阿达木单抗(修美乐)为例,2年前的数据,全国有39家在申报;PD-1.全国50家以上在申报。

这就有点像共享单车,最早小黄车,接着小橙车,接着小蓝车、小青车、五彩车……最后大家陷入了无序竞争。

单抗创新药的未来在哪里呢?

(1)FIRST-IN-CLASS,新的靶点。

(2)BEST-IN-CLASS,在同一个靶点下,我的产品效果最好。

(3)FAST-FOLLOW,对方还在临床、甚至临床前,直接研究这个靶点,争取能够在全球第二、第三研发出来(质量至少做到ME-TOO),在国内上市,起码也算给国家剩下了一笔外汇支出、利国利民。

无论是上述哪一条,都需要医药研发人员夜以继日的不断努力。但我相信相较小分子药物而言,单抗药物的机会可能会更多。

做真正的创新药,很难,失败率也很高。其实恒瑞为什么估值这么高,因为恒瑞除了新药研发的经验外,到了这样一个阶段:可以多个创新药项目齐头并进,哪怕几款失败了,不会动摇根本,因为钱多,管线多。而对于大部分医药上市公司而言,第一没有经验,第二,也没有能力推动多个创新药、无法承受其中几个的失败,所以走到了ME-TOO的老路上,而这条路,注定没有前途。

国内上市的其他公司:$丽珠集团(SZ000513)$,和恒瑞一样底子厚,曾经的傅道田也是行业顶尖人物,但莫名原因速度过慢,现在重新开始;复星,其实复宏汉霖真的很不错,可惜复星自身的负债太重,经不起失败,而且,很重要的问题,复宏汉霖是个股份制公司(而不像恒瑞,上市公司搞研发;或者丽珠单抗,丽珠股东健康元和丽珠二者100%控股);药明康德,只可惜药明生物已经单独上市,自己只做化药;几家有钱的国企,恐怕不会做这个。

大道远行 何惧前路多艰。

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